研究紹介2

　Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)は、凝固線溶系や線維化などに重要な役割を演じ、国内における死因第2位の心疾患と、死因第3位かつ要介護者、寝たきり者の原因第1位の脳血管疾患の病態に深く関わっています。さらに興味深いことに、PAI-1は死因第1位のガン、さらには糖尿病、肥満などメタボリックシンドロームにも深く関与しています。実際に、PAI-1欠損では、心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺動脈血栓症などの血栓症を生じず、ガン、糖尿病、肥満の発症も抑制されます。このように、PAI-1は非常に多くの社会的に重要な疾患で主要な役割を担い、その阻害薬の開発は医療に多大な貢献をし、国民生活や経済社会への波及効果も大きいと期待されます。

　PAI-1はSerine protease inhibitor superfamily (SERPIN)に属する分子です。SERPINは共通構造を有するタンパク群で、動物、植物、バクテリア、ウイルスに広く存在し、ヒトでは36種類が知られていますが、未だ生理機能が分かっていないヒト組織特異的SERPINも多く、これまでにSERPINに対する阻害薬開発の成功例はありませんでした。

　宮田は、SERPINの一種であるmegsinが腎臓に特異的に存在し、腎疾患と関連することを見出しました（Miyata T et al. J Clin Invest. 1998 Aug 15;102:828-36.）。このmegsin阻害薬を研究開発する一環として、PAI-1をモデルに低分子阻害薬の創出を試みました。PAI-1のX線結晶構造解析情報を基に最新のSBDD技術を駆使してリード化合物TM5007を取得し、特筆すべきこととして、動物モデルで経口投与による抗血栓作用や肺線維化抑制があることを証明し、世界に先駆けてPAI-1阻害化合物の取得に成功しました (Izuhara Y et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Apr;28:672-7.)。しかし、薬物動態で改良すべき課題もあり、臨床応用するには構造最適化の必要性が考えられました。

  そこで、TM5007をリード化合物として構造最適化研究を進め、drug-likenessに優れた高活性化合物を多数見出すことに成功しました。その代表化合物TM5275を選び、in vivoにおける抗血栓作用及び出血性についてラットでの3種類の血栓モデル、さらに大型動物のカニクイザルの１種類の血栓モデルを用いて有効性を確認しました (Izuhara Y et al., J Cereb Blood Flow Metab. 2010 May;30:904-12.)。TM5275は対照薬とした臨床試験で、抗血栓薬として最も使用されているclopidogrelと同等以上の確実な抗血栓作用を示しました。特筆すべきは、投与量を上げても対照薬とは異なり出血時間を全く延長しない事実でした。PAI-1阻害薬は内因性の組織プラスミノゲンアクチベーター(t-PA)を介して生成した血管内の血栓のみを溶解するもので、これまでの血栓形成過程を阻害する薬剤とは作用機序が全く異なっています。さらに、薬物動態も大幅に改善され、non-GLPでの一般毒性予備試験、安全性薬理試験、遺伝毒性試験においても問題になるような所見は認められませんでした。

　PAI-1阻害薬は血栓溶解薬の範疇ですが、このカテゴリーの薬剤はタンパク製剤の注射剤しかなく、経口投与が可能な低分子薬剤は開発されていません。PAI-1阻害薬は既存の抗血栓薬と作用メカニズムが異なり、臓器保護作用を有することや出血傾向が少ないことから、幅広い適応症の治療薬、予防薬として期待されます。

　現在では、さらにTM5275よりも優れた医薬品候補化合物を得ており、その臨床開発を目指して、研究に取り組んでいます。

　更に、PAI-1は、上記の通り、欠損マウスの表現型解析結果から、抗炎症効果や幹細胞再生効果が観られることが報告されており、取得したPAI-1阻害薬について、抗血栓効果以外にも、主に腎臓を標的とした抗炎症効果、免疫細胞遊走阻害効果に関する研究や、幹細胞再生効果に関する研究を精力的に実施し、PAI-1阻害薬の更なる適応拡大を目指しています。実際に、PAI-1阻害薬の経口投与によって、血管新生が促進され、下肢虚血モデルにおいて血流の改善効果が観られることを見出しました (Tashiro Y et al., Blood. 2012 Jun 28;119:6382-93., 東京大学 服部先生との共同研究)。

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